AlphaProteo生成用于生物学与健康研究的新型蛋白质

2024年9月5日发布
作者：蛋白质设计与湿实验室团队

新型人工智能系统设计的蛋白质能够成功与目标分子结合，在药物设计、疾病理解等领域具有推进潜力。

人体内的每个生物过程，从细胞生长到免疫反应，都依赖于称为蛋白质的分子间的相互作用。如同钥匙与锁的匹配，一个蛋白质可以与另一个蛋白质结合，帮助调节关键细胞过程。虽然像AlphaFold这样的蛋白质结构预测工具已经让我们深入理解蛋白质如何相互作用以执行功能，但这些工具无法创建新的蛋白质来直接操纵这些相互作用。

科学家能够创建成功与目标分子结合的新型蛋白质。这些结合剂可以帮助研究人员加速包括药物开发、细胞和组织成像、疾病理解和诊断乃至作物抗虫性在内的广泛研究进展。虽然最近的机器学习蛋白质设计方法已取得重大进展，但该过程仍然繁琐且需要大量实验测试。

现在推出AlphaProteo，这是首个用于设计新型高强度蛋白质结合剂的人工智能系统，作为生物学和健康研究的构建模块。该技术有望加速我们对生物过程的理解，并助力新药发现、生物传感器开发等。

AlphaProteo能够为多种目标蛋白质生成新的蛋白质结合剂，包括与癌症和糖尿病并发症相关的VEGF-A。这是人工智能工具首次成功设计出针对VEGF-A的蛋白质结合剂。

在我们测试的七种目标蛋白质上，AlphaProteo的实验成功率和结合亲和力比现有最佳方法高出3到300倍。

学习蛋白质相互结合的复杂方式

能够紧密结合目标蛋白质的结合剂很难设计。传统方法耗时密集，需要多轮大量实验室工作。结合剂创建后，还需经过额外的实验轮次以优化结合亲和力，使其结合足够紧密以具备实用性。

AlphaProteo基于来自蛋白质数据库（PDB）的大量蛋白质数据以及AlphaFold预测的超过1亿个结构进行训练，学习了分子相互结合的多种方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组优选结合位置，AlphaProteo生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。

在重要蛋白质结合目标上展示成功

为测试AlphaProteo，我们为多种目标蛋白质设计了结合剂，包括两种涉及感染的病毒蛋白质BHRF1和SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域（SC2RBD），以及五种涉及癌症、炎症和自身免疫性疾病的蛋白质（IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A和VEGF-A）。

我们的系统具有高度竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个目标，AlphaProteo在计算机中生成的候选蛋白质在实验测试时与其预期蛋白质强烈结合。

对于一个特定目标——病毒蛋白质BHRF1，88%的候选分子在某中心湿实验室测试时成功结合。基于测试目标，AlphaProteo结合剂的结合强度平均比现有最佳设计方法强10倍。

对于另一个目标TrkA，我们的结合剂甚至比先前经过多轮实验优化的最佳设计结合剂更强。

验证我们的结果

除了计算机验证和在湿实验室测试AlphaProteo外，我们还与某研究所的研究小组合作验证我们的蛋白质结合剂。在不同实验中，他们深入研究了我們一些较强的SC2RBD和VEGF-A结合剂。研究小组确认这些结合剂的结合相互作用确实与AlphaProteo预测的相似。此外，小组确认结合剂具有有用的生物功能。例如，我们的一些SC2RBD结合剂被证明可以阻止SARS-CoV-2及其某些变体感染细胞。

AlphaProteo的表现表明，它可以大幅减少涉及蛋白质结合剂的初步实验所需时间，适用于广泛的应用。然而，我们知道人工智能系统存在局限性，因为它未能针对第八个目标TNFɑ（一种与类风湿关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）成功设计结合剂。我们选择TNFɑ来严格挑战AlphaProteo，因为计算分析显示针对它设计结合剂极其困难。我们将继续改进和扩展AlphaProteo的能力，目标是最终解决此类具有挑战性的目标。

实现强结合通常只是设计可能用于实际应用的蛋白质的第一步，在研究和开发过程中还有许多生物工程障碍需要克服。

负责任地开发蛋白质设计

蛋白质设计是一项快速发展的技术，在从理解导致疾病的因素到加速病毒爆发的诊断测试开发、支持更可持续的制造过程乃至清除环境污染物等各个方面都具有推进科学的巨大潜力。

考虑到生物安全方面的潜在风险，基于我们长期的责任和安全方法，我们正在与领先的外部专家合作，为分阶段分享这项工作的计划提供信息，并参与社区努力制定最佳实践，包括某倡议的新人工智能生物论坛。

未来，我们将与科学界合作，利用AlphaProteo解决有影响的生物学问题并理解其局限性。我们还在某实验室探索其药物设计应用，并对未来充满期待。

同时，我们继续提高AlphaProteo算法的成功率和亲和力，扩展其可解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学等其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任且更全面的蛋白质设计方案。

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如果您是生物学家，您的研究可能受益于靶标特异性蛋白质结合，并且有兴趣注册成为AlphaProteo的受信任测试者，请通过alphaproteo@某机构.com与我们联系。我们将根据隐私政策处理收到的消息。

致谢
这项研究由我们的蛋白质设计团队和湿实验室团队共同开发。我们要感谢我们的合作者某研究所的研究小组提供的宝贵实验见解和结果，AlphaFold团队其早期工作和算法提供了训练输入和评估见解，以及某中心许多其他为此计划做出贡献的团队。