AlphaProteo生成用于生物学与健康研究的新型蛋白质

2024年9月5日发布
作者：蛋白质设计与湿实验室团队

新型人工智能系统设计的蛋白质能成功与目标分子结合，在药物设计、疾病理解等领域具有巨大潜力。人体内所有生物过程，从细胞生长到免疫反应，都依赖于称为蛋白质的分子间相互作用。如同钥匙与锁的匹配，一个蛋白质可与另一个蛋白质结合，帮助调节关键细胞过程。

虽然像AlphaFold这样的蛋白质结构预测工具已经让我们深入理解蛋白质如何相互作用，但这些工具无法创建新的蛋白质来直接操纵这些相互作用。科学家需要创建能成功结合目标分子的新型蛋白质结合剂，这些结合剂可加速药物开发、细胞组织成像、疾病研究与诊断等领域的进展。

目前推出的AlphaProteo是首个用于设计新型高强度蛋白质结合剂的人工智能系统，可作为生物学和健康研究的基础构建模块。该技术有望加速我们对生物过程的理解，并助力新药发现、生物传感器开发等应用。

AlphaProteo能为多种目标蛋白质生成新型结合剂，包括与癌症和糖尿病并发症相关的VEGF-A。这是人工智能工具首次成功设计出针对VEGF-A的蛋白质结合剂。在测试的七种目标蛋白质中，AlphaProteo的实验成功率更高，结合亲和力比现有最佳方法强3到300倍。

学习蛋白质结合的复杂方式

能够紧密结合目标蛋白质的结合剂很难设计。传统方法耗时漫长，需要多轮大量实验室工作。AlphaProteo基于蛋白质数据库（PDB）的大量数据和AlphaFold预测的超过1亿个结构进行训练，学会了分子间相互结合的各种方式。给定目标分子结构和一组优选结合位点，AlphaProteo即可生成在该位点结合目标的候选蛋白质。

在重要蛋白质结合目标上验证成功

测试过程中，我们为多种目标蛋白质设计了结合剂，包括两种与感染相关的病毒蛋白（BHRF1和SARS-CoV-2刺突蛋白受体结合域SC2RBD），以及五种与癌症、炎症和自身免疫疾病相关的蛋白质（IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A和VEGF-A）。

对于病毒蛋白BHRF1，88%的候选分子在实验室测试中成功结合。基于测试目标，AlphaProteo结合剂的平均结合强度比现有最佳设计方法强10倍。对于TrkA目标，我们的结合剂甚至比经过多轮实验优化的现有最佳结合剂更强。

结果验证

除了计算机验证和实验室测试外，我们还与某研究机构的专家团队合作验证蛋白质结合剂。通过不同实验，他们对SC2RBD和VEGF-A结合剂进行了深入测试，确认这些结合剂的结合相互作用与AlphaProteo预测一致，并证实其具有实用生物功能。例如，部分SC2RBD结合剂能阻止SARS-CoV-2及其变体感染细胞。

AlphaProteo的表现表明它能大幅缩短涉及蛋白质结合剂的初始实验时间。但该系统仍存在局限性，未能针对第八个目标TNFɑ（与类风湿关节炎等自身免疫疾病相关的蛋白质）成功设计结合剂。我们将继续改进和扩展AlphaProteo的能力，以应对此类挑战性目标。

推动蛋白质设计的负责任发展

蛋白质设计是一项快速发展的技术，在疾病因素理解、病毒爆发诊断测试开发、可持续制造过程乃至环境污染物清理等方面都具有巨大潜力。

考虑到生物安全潜在风险，我们正与顶尖外部专家合作，采用分阶段分享成果的策略，并参与制定最佳实践规范。未来我们将与科学界合作，利用AlphaProteo解决重大生物学问题，同时继续提高算法成功率和亲和力，扩展可处理的设计问题范围。

白皮书阅读：详见技术文档

合作邀请：生物学家如对特定目标蛋白质结合研究感兴趣，可联系alphaproteo@example.com注册成为可信测试者。消息处理将遵循隐私政策。

致谢：本研究由蛋白质设计团队与湿实验室团队共同开发，感谢合作研究机构提供的实验见解和结果，以及AlphaFold团队提供的训练数据和评估见解。